Projektarbeit von Martin Kuder
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Der Citratzyklus -
Inhalt:
Einleitung
1.
Acetyl-CoA – die Ausgangssubstanz des Citratzyklus
2.
Der Citratzyklus – katabolisch betrachtet
3.
Bilanz des Citratzyklus
4.
Der Citratzyklus – anabolisch betrachtet
5.
Anaplerotische Reaktionen
6.
Die Regulation des Citratzyklus
7.
Kurzer Ausflug in die Klinik: Beriberi
8.
Quellen
Der Citratzyklus
Einleitung
Der Citratzyklus wird nach seinem Entdecker Dr. Krebs
entsprechend auch Krebszyklus genannt. In ihm laufen die Abbauwege aller
energieliefernden Stoffe (Kohlenhydrate, Fette, Proteine) zusammen um auf die
gemeinsame Endstrecke, die Atmungskette überführt zu werden. Gleichzeitig dient
der Citratzyklus von seinen Zwischenprodukten ausgehend auch dem Aufbau vieler
wichtiger Moleküle (z.B. Aminosäuren, Nucleotidbasen, Cholesterin usw.)
Er kann also nicht nur katabolisch (abbauend) sondern
auch anabolisch (aufbauend) wirken. Solche Stoffwechselwege nennt man dann
amphibol ( amphi: gr. Vorsilbe für beid- , doppel-).
Nicht umsonst wird er auch als der Mittelpunkt des
Zellstoffwechsels bezeichnet.
Lokalisiert ist der Citratzyklus in den
Mitochondrien. Hier finden u. a. auch der Fettsäuren-Abbau und die Atmungskette
statt. Diese lokale Verbindung verdeutlicht das Zusammenspiel der drei
Stoffwechselprozesse untereinander.
1.
Acetyl-CoA – die Ausgangssubstanz des Citratzyklus
Acetyl steht für die Rest-Gruppe der Essigsäure,
diese wird dem Citratzyklus gebunden an das
Coenzym A geliefert. Man spricht dann von aktivierter Essigsäure, da die
entstandene Thioestherbindung hoch energetisch ist und somit ein hohes
Übertragungspotential für die Acetyl-Gruppe aufweist.
Acetyl-Reste werden zu Kohlendioxid, unserem
Stoffwechselendprodukt, oxidiert. Kohlendioxid ist in unserem Organismus die
Endstation, da das Kohlenstoff-Atom an zwei Sauerstoff-Atome gebunden ist und
somit seine höchste Oxidationsstufe erreicht hat. Das bedeutet für unseren
Organismus, dass aus dieser Verbindung
keine Energie mehr rauszuholen ist.
Aufgrund des pH-Wertes von 7,4
liegt die Essigsäure in unserem Körper meist dissoziiert vor, d. h. sie gibt
ein Proton in die Lösung ab. Man spricht dann vom Acetat der Essigsäure.
Der Grossteil der Acetyl-Reste stammt aus der b-Oxidation der Fettsäuren
und der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion.
Aminosäuren werden teilweise direkt zu Acetyl-CoA
abgebaut, manche gehen erst noch den Weg über das Pyruvat oder steigen mit
ihren Abbauprodukten erst als „Zwischenstationen“ des Citratzyklus ein.
Daraus lässt sich erkennen das früher oder später
alle Substanzen der drei großen Klassen von Brennstoffmolekülen (Kohlenhydrate,
Aminosäuren, Fettsäuren) die unser Körper aufnimmt im Citratzyklus landen, wenn
sie aerob abgebaut werden sollen.
1.1
Die b-Oxidation der Fettsäuren
Beim Abbau von Fettsäuren (langkettige
Kohlenwasserstoffverbindungen mit einer Carboxy-Gruppe am a-C-Atom) werden immer die
zwei ersten C-Atome mit dem Coenzym A versehen und „abgeknipst“. Das b im Namen rührt einfach
daher, das bei einer der aus vier Teilen bestehenden Reaktion das b-C-Atom oxidiert wird. Es
entsteht bei der b-Oxidation Acetyl-CoA ,
welches für den Citratzyklus genutzt werden kann.
1.2 Die
Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion
Pyruvat (= Brenztraubensäure) ist das Endprodukt der
Glykolyse und entsteht auch beim Abbau einiger Aminosäuren. Durch einen großen
Multienzymkomplex, der Pyruvat-Dehydrogenase
(PDH) wird aus dem Pyruvat und dem Coenzym A ® Acetyl-CoA. Dabei wird
Kohlendioxid abgespalten und Energie in Form von einem Molekül NADH/H+
gespeichert.
Acetyl-CoA wird nur in den Mitochondrien gebildet und
kann diese eigenständig auch nicht verlassen. Dazu später mehr.
Wichtig:
der Schritt von Pyruvat zu Acetyl-CoA ist irreversibel für unseren Organismus.
Dies hat zur Konsequenz, dass aus Fettsäuren kein Pyruvat gewonnen
werden kann. Das bedeutet wiederum: wir können zwar aus Zucker Fettsäuren
synthetisieren aber nicht umgekehrt aus Fettsäuren Zucker machen.
2. Der Citratzyklus – katabolisch betrachtet
Nun haben wir also unser Acetyl-CoA auf verschiedenen
Wegen gewonnen und können uns dem Citratzyklus widmen. Beginnen wir mit der
rein katabolischen Funktion des Citratzyklus und gehen später auf seine anderen
Leistungen ein. Im Kleingedruckten befinden sich Zusatzinformationen die nicht
zum primären Verständnis einer Reaktion gebraucht werden. Sie dienen aber einem
besseren Verständnis biochemischer Zusammenhänge und sollten deshalb nicht
außeracht gelassen werden.
2.1 Kondensation:
Acetyl-CoA + Oxalacetat ®
Citrat
Die Acetylgruppe wird unter Wassereinlagerung mit
Oxalacetat verbunden. Durch die Abspaltung der Acetylgruppe liegt das Coenzym A
wieder in freier Form vor und steht somit wieder für andere Prozesse zur
Verfügung. Katalysiert wird dieser stark exergone Prozess (freie
Standardenthalpie G o’ = -31,4 kJ/mol) von der Citrat-Synthase.
Das Oxalacetat wird, wie im späteren Verlauf deutlich zu erkennen ist, im
Citratzyklus nicht verbraucht und kann diesen somit mehrmals hintereinander
durchlaufen. Es dient dem Prozess also nur als „Trägermolekül“ für die
Acetylgruppe.
Synthasen wie die Citrat-Synthase verbrauchen bei ihrer Arbeit im
Gegensatz zu Synthetasen kein ATP.
Die erste Reaktion des
Citratzyklus wird als eine Kondensation bezeichnet, d. h. zwei Moleküle
vereinigen sich zu einem größeren Molekül unter Abspaltung kleiner Moleküle wie
z. B. Wasser. Da das abgespaltene Coenzym A aber alles andere als klein ist,
wird der Begriff der Kondensation hier stark strapaziert.
Acetyl-CoA
reagiert unabhängig von der Stoffwechselsituation mit Oxalacetat zu Citrat.
Dies liegt daran, dass wie oben schon erwähnt Acetyl-CoA nicht selbstständig
aus dem Mitochondrium hinausgelangt, Citrat aber schon. Diesen Umstand nutzt
das Acetyl-CoA aus, da es für die Biosynthese von Lipiden im Zytoplasma
gebraucht wird und somit das Mitochondrium verlassen muss. An dieser Stelle
können also noch zwei entgegengesetzte Wege eingeschlagen werden: Abbau oder
Synthese.
Oxalacetat kann auch zur
Aminosäurensynthese genutzt werden, darauf wird aber später noch eingegangen.
2.2
Isomerisierung: Citrat ® Isocitrat
Für eine Oxidation ist Citrat ungeeignet, da die
einzige Gruppe die potentiell dafür in Frage käme als tertiärer Alkohol
vorliegt. Von der Oxidationsstraße wissen wir, dass nur primäre und sekundäre Alkohole weiter
oxidiert werden können. Also wandelt die Natur Citrat in Isocitrat - ein
sekundärer Alkohol - um.
Zuerst wird enzymatisch per Dehydratisierung
(Abspaltung von Wasser) das Zwischenprodukt cis-Aconitat gebildet. Die tertiäre
Hydroxy-Gruppe des Citrats wird dabei aufgelöst. Anschließend sorgt das gleiche
Enzym, die Aconitase per Hydratisierung
(Einlagerung von Wasser) für eine neue Hydroxy-Gruppe. Diesmal aber am zweiten
C-Atom. Dieser sekundäre Alkohol kann
nun weiter oxidiert werden.
Beide Moleküle, Citrat und Isocitrat besitzen die
gleiche Summenformel haben aber eine andere Struktur. Man nennt diese
Umwandlung deshalb eine Isomerisierung.
Isocitrat enthält im Gegensatz zum
nicht-chiralen Citrat zwei chirale Zentren (C2 und C3) und könnte somit in vier
verschiedenen Formen auftreten. In unserem Körper wird aber nur 2R, 3S –
Isocitrat gebildet.
2.3
Oxidation und Decarboxylierung: Isocitrat ® a-Ketoglutarat
Nach der Isomerisierung kann nun die erste von insgesamt
vier Oxidationsschritten des Citratzyklus durchgeführt werden. Die Reaktion
wird durch die Isocitrat-Dehydrogenase
katalysiert. Zuerst werden, wie der Name des
Enzyms schon vermuten lässt, zwei Wasserstoff-Atome abgespalten. Aus der
Hydroxy-Gruppe am zweiten C-Atom wird eine Oxo-Gruppe (auch Keto-Gruppe
genannt).
Der Elektronen-Carrier NAD + nimmt nur eines der abgespaltenen H-Atome
aber beide Elektronen auf (= H - , ein Hydrid-Ion) und wird zu NADH. Übrig
bleibt dann ein Proton ( H+) welches frei in der Lösung schwimmt.
Durch diesen ersten Teilschritt ist die instabile b-Ketosäure Oxalsuccinat
entstanden. Noch an das Enzym gebunden wird im zweiten Teilschritt ein
Kohlendioxid entfernt (Decarboxylierung). Es entsteht a-Ketoglutarat. Das a im Namen bedeutet, dass die Keto-Gruppe sich am ersten C-Atom
nach der Säure-Gruppe befindet.
NADH wird später in der
Atmungskette für die ATP-Gewinnung verwendet. Ein Molekül NADH liefert in der
Atmungskette 2,5 Moleküle ATP.
a-Ketoglutarat
kann zur Aminosäurensynthese genutzt werden, darauf wird später noch
eingegangen.
2.4
Oxidation und Decarboxylierung: a-Ketoglutarat ® Succinyl-CoA
Nun der zweite Oxidationsschritt des Citratzyklus. Er
ähnelt dem Vorangegangenen sehr: Eine a-Ketosäure wird oxidativ
decarboxyliert und NAD+ fungiert wieder als Elektronenakzeptor für den
abgespaltenen Wasserstoff. Zusätzlich wird diesmal Energie in Form einer
Thioesterbindung über das Coenzym A gespeichert. Das Endprodukt ist dann
Succinyl-CoA.
Katalysiert wird die Reaktion von der a-Ketoglutarat-Dehydrogenase.
a-Ketoglutarat-Dehydrogenase ist
ein Enzymkomplex aus drei Enzymen. Es ähnelt im Aufbau und Reaktionsablauf
stark der Pyruvat-Dehydrogenase, welche die Umwandlung von Pyruvat in
Acetyl-CoA katalysiert.
2.5
Reaktion: Succinyl-CoA ® Succinat + CoA
Die energiereiche Thioester-Bindung wird durch das
Enzym Succinyl-CoA-Synthetase
(Succinat-Thiokinase) gespalten. Die dabei entstehende Energie wird sofort
genutzt um aus einem GDP-Molekül durch Anlagerung eines anorganischen Phosphats
GTP herzustellen. Dabei entsteht eine ebenfalls energiereiche
Phosphorsäure-Anhydridbindung.
Das
entstandene GTP ist mit ATP gleichzusetzen, da beide ohne Energieverlust mit dem Enzym Nucleosid-Diphosphat-Kinase
ineinander umgewandelt werden können.
Man
nennt diesen Prozess, bei dem außerhalb der Atmungskette ein energiereiches
Nucleosidtriphosphat (ATP, GTP usw.) gebildet wird Seitenkettenphosphorylierung.
Die Energie die bei Umwandlung von Substraten in einer Stoffwechselkette frei
wird, geht dadurch nicht als Wärme verloren sondern wird durch Anlagerung einer
Phosphatgruppe gespeichert. Anschließend wird diese Phosphatgruppe samt Energie
auf ein Nukleosid-Diphosphat wie ADP übertragen. Das daraus entstandene ATP ist der Energielieferant schlechthin
in unserem Körper.
2.6 Regeneration von
Oxalacetat
Im Endeffekt muss für die Regeneration von Oxalacetat
aus Succinat aus einer Methylengruppe (CH2) eine Carbonylgruppe (C=O)
entstehen. Dieser Vorgang wird in drei Teilschritten durchgeführt: Oxidation –
Hydratisierung – Oxidation. Hier kommt es also zu den letzten beiden der
insgesamt vier Oxidationen des Citratzyklus.
a) 
Oxidation: Succinat ® Fumarat
Die Succinat-Dehydrogenase
entfernt unter der Ausbildung einer Doppelbindung zwei Wasserstoff-Atome aus
dem Succinat. Die dabei freiwerdende Energie reicht nicht aus um ein Hydrid-Ion
auf NAD+ zu übertragen. Deswegen weicht die Natur auf einen anderen
Elektronen-Akzeptor aus der schon mit weniger Energie zufrieden ist, das FAD.
FAD nimmt beide Wasserstoff-Atome auf und wird zu FADH2. Da es weniger Energie
brauch, wirft es in der Atmungskette auch nicht soviel ATP ab wie NADH/H+ (1,5
statt 2,5 ATP pro Molekül ).
Die Succinat-Dehydrogenase,
ist das einzige Enzym des Citratzyklus, welches direkt in der inneren
Mitochondrienmembran verankert ist. Sie ist das Bindeglied zwischen
Citratzyklus und Atmungskette und wird auch als Komplex II der Atmungskette
bezeichnet. FADH2 ist kovalent an dieses Enzym gebunden und gibt beide Wasserstoff-Atome
wieder direkt an dieses ab. Schon ist man mittendrin in der Atmungskette.
b) Hydratisierung:
Fumarat ® Malat
Die
Fumarat-Hydratase (Fumarase) lagert Wasser an
das Fumarat , dabei wird die in a) gebildete Doppelbindung wieder aufgelöst.
Das Wasser wird genauer als eine
Hydroxy-Gruppe und ein Wasserstoff addiert. Dadurch entsteht ein chirales
Zentrum, da nun eines der C-Atome über vier verschiedene Substituenten verfügt.
In unserem Körper entsteht nur die L-Isoform des Malats.
c) Oxidation: Malat ® Oxalacetat
Nun noch der letzte Schritt des
Citratzyklus und der Kreis schließt sich. Die Malat-Dehydrogenase
spaltet zwei Wasserstoffe vom Malat ab. Dabei wird wieder NAD+ als
Elektronenakzeptor eingesetzt und es entsteht NADH/H+.
Oxalacetat hat also den
Citratzyklus „überlebt“ und steht wieder als Trägermolekül für die nächste
Runde bereit.
Das Reaktionsgleichgewicht liegt
eigentlich stark auf der Seite der Edukte, da die Änderung der freien
Standardenthalpie (D G O´ = + 29,7 kJ/mol) positiv ist.
Die Reaktion wird aber dadurch angetrieben, das ihre Produkte gleich
weiterreagieren: Oxalacetat geht wieder in den Citratzyklus und NADH in die
Atmungskette. Somit kommt es selten zu einer Rückreaktion in Richtung Malat.
3.
Bilanz des Citratzyklus
Am Anfang standen zwei Kohlenstoff-Atome in Form von
Acetat, die wir vollständig oxidieren wollten um sie dann als Kohlendioxid
abzuatmen. Auf dem Weg dieser C-Atome durch den Citratzyklus gab es mehrere
Schritte bei denen unser Organismus Energie gewinnen konnte:
·
Vier
Oxidationsschritte bei denen jeweils zwei Wasserstoff-Atome abgespalten wurden.
Dreimal hat die frei werdende Energie gereicht um NADH/H+ zu bilden, einmal hat
es nur für FADH2 gereicht.
·
Bei
der Spaltung der Thioesterbindung des Succinyl-CoA wurde über
Seitenkettenphosphorylierung ein Molekül GTP gewonnen.
Verbraucht
wurden in dieser langen Prozesskette zwei Moleküle Wasser.
Nicht
zu vergessen ist das NADH welches bei der Umwandlung von Pyruvat zu Acetyl-CoA
entsteht. Da es aber nicht direkt zum Citratzyklus gerechnet wird, taucht es in
seiner Endabrechnung auch nicht auf.
Unser Körper nutzt als
„Energiewährung“ Nukleosidtriphosphate wie ATP. Im Citratzyklus entsteht davon
aber gerade mal ein Molekül direkt. Die restliche Energie liegt in Form von
reduzierten Elektronen-Carriern (NADH, FADH2) vor. Diese werden in der anschließenden Atmungskette mit
Sauerstoff oxidiert, dabei geben sie ihre H-Atome bzw. ihr Hydrid-Ion wieder ab
und stehen dem Citratzyklus für eine erneute Reduktion (Elektronenaufnahme) zur
Verfügung.
Man erkennt hierbei, dass der
Citratzyklus auf die aerobe Atmungskette angewiesen ist. Er kann also im
Gegensatz zur Glykolyse nicht auf anaerobe Arbeit umschalten.
Nun zur
Bilanz:
Citratzyklus Atmungskette
3 x NADH ® 7,5 ATP
1 x FADH2 ® 1,5 ATP
1 x GTP ® 1 ATP
_________________________
1 x Acetat ® 10 ATP
Insgesamt
werfen die beiden C-Atome des Acetats über Citratzyklus und Atmungskette also
10 Moleküle ATP ab.
Mit
Hilfe von radioaktiver Markierung wurde festgestellt, dass die C-Atome des
Acetats, welches in den Citratzyklus eintritt nicht identisch sind mit denen
die den Citratzyklus als Kohlendioxid-Moleküle verlassen. Es werden also nicht
unbedingt die gleichen Kohlenstoffe abgeatmet, die sich im Acetat befanden.
Verfolgt
man den aeroben Abbau eines Glukose-Moleküls über Glykolyse ® Citratzyklus ® Atmungskette so ergeben
sich daraus satte 32 Moleküle ATP. Wenn
man aber vergleicht, dass unser Körper in Ruhe 40 Kg ATP pro Tag verbraucht
relativiert sich dieser Wert wieder. Auch interessant, bei einem zweistündigen
Lauf verbraucht man ca. 60 Kg ATP.
4.
Der Citratzyklus – anabolisch betrachtet
Nachdem
wir gesehen haben welche Zwischenprodukte beim Abbau eines Acetats im
Citratzyklus entstehen, lenken wir unseren Blick nun auf die Biosynthesewege,
die ebendiese Abbauprodukte zum Aufbau neuer Substanzen nutzen.
4.1 Acetyl-CoA: Die innere
Mitochondrienmembran ist für das in der Mitochondrien-Matrix gebildete
Acetyl-CoA nicht passierbar. Durch die Kondensation mit Oxalacetat zu Citrat
kann nun aber ein Citrat/Malat-Antiport (Citrat raus, Malat rein) genutzt
werden um das Mitochondrium zu verlassen. Im Zytoplasma sorgt dann die
ATP-abhängige Citrat-Lyase die Aufspaltung
zurück in Acetyl-CoA und Oxalacetat. Das Oxalacetat wird über eine
zytoplasmatische Malat-Dehydrogenase in Malat
umgewandelt und kann nun über den gleichen
Antiport
wieder zurück ins Mitochondrium gelangen. Das Acetyl-CoA kann im Zytoplasma zur
Fettsäuren-Synthese und zur Herstellung von Isoprenoiden wie Cholesterin
herangezogen werden.
Wie
weiter oben schon erwähnt findet der Fettsäurenabbau in den Mitochondrien, der
Fettsäurenaufbau hingegen im Zytoplasma statt. Diese strikte räumliche Trennung
sorgt dafür das Abbau und Synthese getrennt reguliert werden können und sich
mit ihren Zwischenprodukten nicht „in die Quere kommen“.
4.2 Das a-Ketoglutarat
dient
als Grundbaustein für die Aminosäuren der Glutamat-Familie. Dazu zählen
Glutamat, Glutamin, Arginin und Prolin. Durch Einlagerung von reduziertem
Stickstoff werden diese Aminosäuren unter Energieaufwand hergestellt. Glutamat
dient hierbei als Vorstufe für die anderen Aminosäuren aus dieser Familie.
|
Es ist wichtig sich noch einmal vor
Augen zuführen, dass die Syntheseschritte auch rückwärts funktionieren und
somit beim Abbau von Aminosäuren der Glutamatfamilie a-Ketoglutarat
in den Citratzyklus einfließt. |
4.3 Succinyl-CoA dient als
Ausgangsstoff für Porphyrine. Der bekannteste Vertreter dieser Gruppe ist das
Häm, welches wir z. B. für die Sauerstoffanlagerung im Hämoglobin benötigen.
Die Synthese des Häms geschieht deshalb auch dort, wo rote Blutkörperchen
gebildet werden – im Knochenmark. (Ein geringer Teil des Häms wird auch in der
Leber gebildet).
4.4 Malat
und Oxalacetat: Diese beiden Stoffe werden hier zusammen genannt, da
Oxalacetat das Mitochondrium nicht direkt verlässt sondern erst noch zu Malat
reduziert wird. Anschließend geht es über das sogenannte Malat-Shuttle rüber
ins Zytoplasma. Dort sorgt eine Malat-Dehydrogenase für
die Rückwandlung in Oxalacetat.
Im
Zytoplasma kann das Oxalacetat nun für zwei Synthesewege genutzt werden:
·
Biosynthese
der Aminsäuren aus der Aspartat-Familie (Oxalacetat ist genau wie a-Ketoglutarat
eine a-Ketosäure)
·
Gluconeogenese:
Durch die Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase entsteht
aus Oxalacetat Phosphoenolpyruvat. Läuft meistens in der Leber und der Niere
ab.
Der
Großteil des für die Gluconeogenese benötigten Oxalacetats wird durch den
Aminosäureabbau geliefert. Entweder direkt in Form von Oxalacetat oder über
Pyruvat, welches dann im Citratzyklus zu Oxalacetat carboxyliert wird.
Auch
Lactat wird für die Gluconeogenese herangezogen. Es wird per Lactat-Dehydrogenase zu Pyruvat.
In
der Glykolyse wird aus Phosphoenolpyruvat Pyruvat – warum geht man diesen
Schritt nicht einfach rückwärts?
Bei
der Glykolyse werden ein ATP gebildet und gleichzeitig noch ca. –30 kJ/mol an
Energie freigesetzt. Diese Energie ist verloren. Für den entgegengesetzten
Prozess müssten also zwei ATP aufgewandt
werden. Bei der Umwandlung von Oxalacetat in Phosphoenolpyruvat wird nur ein
ATP benötigt, deswegen geht der Organismus den energiesparenden Umweg über die
Mitochondrien und den Citratzyklus.
5.
Anaplerotische Reaktionen
Nachdem
man den Citratzyklus auch anabolisch betrachtet hat, sei noch auf einen
wichtigen Aspekt hingewiesen. Wenn Zwischenprodukte des Citratzyklus für
Biosynthesezwecke abgezwackt werden, müssen diese auch wieder rasch aufgefüllt
werden, um den Zyklus aufrecht zu erhalten. Prozesse die einen
Stoffwechselkreislauf wieder vervollständigen nennt man anaplerotisch (gr.:
auffüllen).
Wird
beispielsweise viel Oxalacetat für die Biosynthese von Aminosäuren verbraucht,
so kann Pyruvat zur Neusynthese herangezogen werden. Der Prozess wird von der Pyruvat-Carboxylase katalysiert. Dieses Enzym ist nur
in Gegenwart von Acetyl-CoA aktiv, da eine hohe mitochondriale Acetyl-CoA –
Konzentration ein Zeichen dafür ist, das der Citratzyklus zu langsam läuft. Mit
dem neugewonnenen Oxalacetat wird dieser wieder beschleunigt. Wenn viel Pyruvat
vorhanden ist wird die Pyruvat-Carboxylase ebenfalls stimuliert.
Auch
Fumarat kann anaplerotisch wirken, da es als „Abfallprodukt“ im Harnstoffzyklus
entsteht und in den Citratzyklus
eingebaut wird.
|
Wichtig zu wissen ist, dass der Citratzyklus - da
es sich um einen Kreislauf handelt - an jeder beliebigen Stelle
aufgefüllt werden kann, egal welches Zwischenprodukt gerade für Biosynthesen
verbraucht wurde. |
6.
Die Regulation des Citratzyklus
Durch
die bisherigen Ausführungen sollte klar geworden sein wie Komplex dieser Zyklus
ist. Er dient als Drehscheibe für viele katabole und anabole
Stoffwechselprozesse und muss dementsprechend genau reguliert werden.
Als Grundüberlegung der Stoffwechselregulation, kann
man sich klar machen, dass hohe Konzentrationen von Reaktionsprodukten und
energiereichen Molekülen (z. B. ATP, NADH) hemmend auf ein katabolisches Enzym
wirken. Während eine hohe Edukte-Konzentration, ADP und NAD+ aktivierend
wirken.
Als
Kontrollstellen eignen sich Enzyme, die eine stark exergone Reaktion
katalysieren, da diese Reaktion schwer bis nicht reversibel sind und deswegen
auch nur durchgeführt werden sollten wenn es wirklich nötig ist.
6.1 Der erste und
wichtigste Kontrollpunkt ist die Pyruvat-Dehydrogenase:
Eine
entscheidende Stelle, da die Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA für unseren
Organismus irreversibel ist.
Die stärkste Hemmung erfolgt über eine Kinase, welche die Pyruvat-DH phosphoryliert und
dadurch in einen inaktiven Zustand versetzt.
|
Wirkung auf die
PDH-hemmende Kinase:
|
NADH und Acetyl-CoA wirken auch direkt
allosterisch hemmend auf die Pyruvat-DH.
Die
Aktivierung der Pyruvat-DH funktioniert genau umgekehrt. Aktiv ist dieses Enzym
in seiner nicht-phosphorylierten Form, also bedarf es einer Phosphatase.
Die
Phosphatase wird nur von der mitochondrialen Calciumionen-Konzentration in
ihrer Aktivität gestärkt.
Der
erhöhte CA2+-Spiegel wird durch a1-adrenerge Agonisten und Hormone
(z. B. Vasopressin) ausgelöst.
Insulin
will den Glukosespiegel senken und kanalisiert Glukose in Richtung Pyruvat.
Gleichzeitig beschleunigt es die
Pyruvat-Dehydrogenase.
6.2 Zwei weitere
Kontrollpunkte sind die Isocitrat-Dehydrogenase
und die a-Ketoglutarat-Dehydrogenase.
Die Hemmung erfolgt bei beiden direkt über ATP und
NADH. Zusätzlich wirkt auf die a-Ketoglutarat-DH noch das von ihr
katalysierte Reaktionsprodukt Succinyl-CoA hemmend.
Auf die Isocitrat-DH
wirkt als einzige aktivierende Substanz ADP.
Beide
Enzyme werden rein allosterisch (gr.: allos = fremd) beeinflußt. Das heißt eine
Substanz lagert sich an das Enzym an und verändert dessen Teritär- bzw
Quartär-Struktur. Dieser allosterische Effekt kann je nach Enzym und Substanz
hemmend oder aktivierend wirken.
ADP CoA NAD+ Pyruvat
ATP Succinyl-CoA NADH ADP ATP NADH ATP Acetyl-CoA NADH
Die
Regulierung des Citratzyklus
7. Kurzer Ausflug in die Klinik: Beriberi
Die Pyruvat-Dehydrogenase
ist ähnlich aufgebaut wie die a-Ketoglutarat-DH
(kommt später im Citratzyklus) und die Transketolase
des Pentosephosphatweges (ein weiterer Stoffwechselweg). Alle drei sind große
Enzymkomplexe, welche mehrer katalytischer Cofaktoren bedürfen um arbeiten zu
können.
Einer davon ist das
Thiaminpyrophosphat. Wichtig für dieses CoEnzym ist - wie der Name schon sagt
- Thiamin (Vitamin B1). Kommt es wegen
Fehl- oder Unterernährung zu einem Thiamin-Mangel, sinkt die Enzymaktivität,
die Reaktionen laufen seltener ab und es häufen sich die Edukte an. Die durch
die betroffenen Enzyme eigentlich verstoffwechselt werden sollten.
Im Klartext heißt das: Pyruvat- und
a-Ketoglutarat-Spiegel sind bei Beriberi im Blut erhöht.
Folgen dieser erhöhten Werte sind:
neurologischen Störungen und Veränderungen der Herzaktivität. Durch Schädigung
des peripheren Nervensystems kommt es zu Gliederschmerzen, Muskelschwäche und
Sensibilitätsstörungen der Haut. Das Herz kann vergrößert sein und eine
unzureichende Pumpleistung liefern. Warum ist ausgerechnet das Nervensystem so
stark davon betroffen? Da die Zellen des Nervensystems vorwiegend Glykolyse zur
Energiegewinnung betreiben sind sie besonders von einem Ausfall der Pyruvat-DH
betroffen. Pyruvat ist das Produkt der aeroben Glykolyse und hemmt die
Glykolyse vielleicht (VERMUTUNG!) über eine negative Feedbackschleife, wenn es
nicht über die Pyruvat-DH weiter verarbeitet wird.
Beriberi tritt vor allem in
asiatischen Ländern auf, da das dortige Grundnahrungsmittel Reis arm an Thiamin
ist. Auch unterernährte Alkoholiker können von einem Thiaminmangel betroffen
sein.
Zu ähnlichen Symptomen wie bei
Beriberi kann es auch durch Arsen- oder Quecksilbervergiftungen kommen. Beide
Stoffe greifen ebenfalls die Pyruvat-DH an.
8.
Quellen:
·
Berg/Tymoczko/Stryer
- Biochemie Spektrum Verlag 5.Auflage
·
Koolman/Röhm
- Taschenatlas der Biochemie Thieme Verlag 3. Auflage
·
Horn/Lindenmeier
- Biochemie des Menschen Thieme Verlag 2. Auflage
·
Löffler/Petrides
– Biochemie und Pathobiochemie Springer Verlag 6. Auflage