Protein O-Mannosylierung

Die Protein-O-Mannosylierung ist eine essentielle Form der Glykosylierung in Hefen und Pilzen. In Säugetieren ist die O-Mannose Modifikation bisher weitgehend unerforscht. Bis heute wurden O-Mannosyl-Glykane nur auf wenigen Proteinen nachgewiesen. Die O-Mannosylierung in Säugern ist nach bisherigen Erkenntnissen auf eine begrenzte Zahl von Proteinen beschränkt, darunter Glykoproteine des Gehirns, der Nerven und der Skelettmuskeln. Diese ungewöhnliche Glykosylierungsform wurde in chondroitinsulfathaltigen Proteoglykanen des Gehirns entdeckt [1].

Abbildung 1: Die komplexen und verzweigten Strukturen der O-Mannosyl-Glykane auf Säugerproteinen.


a-Dystroglykan, ein O-mannosyliertes Protein in Säugern
Das einzige ausreichend charakterisierte O-mannosylierte Protein ist a-Dystroglykan, die extrazelluläre Komponente des Dystrophin-Glykoprotein-Komplexes [2]. In Wirbeltieren ist dieser Transmembrankomplex in allen Geweben exprimiert, besonders stark in Nerven-, Hirn-, Epithel-, und Muskelzellen. Der Komplex verbindet physisch das Cytoskelett der Zelle mit den Proteinen der extrazellulären Matrix. aDystroglykan bindet N-terminal an mehrere Proteine der extrazellulären Matrix und C-terminal an ß-Dystroglykan.


Beide Dystroglykane sind als einziges Gen im Genom kodiert und werden erst posttranslational im Endoplasmatischen Retikulum gespalten. Abbildung 2: Der Aufbau der Dystroglykane. (TM: Transmembrandomäne des aDystroglykans)

a-Dystroglykan besteht im maturen Stadium aus zwei globulären Domänen welche durch eine Serin/Threonin reiche Muzindomäne verbunden sind. Diese gestreckte Muzindomäne ist stark O-glykosyliert mit O-Mannosyl-Glykanen und muzintypischen Glykanen.

Abbildung 3: Schematische Darstellung des glykosylierten a-Dystroglykans. Die rosa Kugeln repräsentieren die O-Glykane, die schwarzen Zweige die N-Glykane.

Kongenitale Muskeldystrophien des Menschen aufgrund anomaler O-Mannosylierung
Fehlen oder Verkürzung der O-Mannose Glykane führt zu kongenitalen Muskeldystrophien. Dies sind autosomal-rezessiv vererbte Muskelerkrankungen, welche zu einer fortschreitenden Abnahme der Muskelmasse führen. Es sind mehr als 30 verschiedene klinische Ausprägungen bekannt, wobei in 50 % der Fälle das betroffene Gen noch nicht identifiziert werden konnte. In einigen Fällen ist die genaue Funktion des betroffenen Proteins unbekannt. Demzufolge nehmen die O-Mannose Glykane eine essentielle Rolle im Nerven- und Muskelgewebe ein, wobei die beteiligten Proteine noch weitgehend unbekannt sind.

Literatur:

1. Novel mannitol-containing oligosaccharides obtained by mild alkaline borohydride treatment of a chondroitin sulfate proteoglycan from brain.
   Finne J, Krusius T, Margolis RK, Margolis RU.
   J. Biol. Chem. 254, 10295-300 (1979)
   
   
2. O-mannosyl glycans in mammals (Review).
   Endo T.
   Biochim. Biophys. Acta 1473, 237-46 (1999)