Gruppe Clemen  
Einführung


Die Arbeitsgruppe Clemen befasst sich mit der eingehenden Charakterisierung von Proteinen, die alle eine Rolle in Gehirn und quergestreifter Muskulatur spielen:
Annexin A7, Desmin, VCP (p97), Coronin-1C (3), und Coronin-7.

Annexin A7 gehört zu der Familie der Annexin Proteine. Es existiert in einer 47 und 51 kDa Isoform und zeichnet sich durch die Eigenschaft aus, in Gegenwart von Ca2+-Ionen mit Phospholipiden zu interagieren und eine Rolle im Ca2+-Haushalt zu spielen. Für Untersuchungen der weitgehend unklaren Funktionen des Annexin A7 wurde zuvor eine knock out Maus generiert.

Studien an Desmin knockout Mäusen haben gezeigt, dass ein Fehlen von Desmin zu pathologischen Veränderungen des extrasarkomerischen Intermediärfilament-Zytoskeletts und zu strukturellen und funktionellen Veränderungen von Mitochondrien in quergestreiftem Muskel führt. Heterozygote Mutationen des humanen Desmin-Gens auf Chromosom 2q35 führen zu einer familiären oder sporadischen Form von Skelettmuskel-Myopathie, die häufig mit einer Herzbeteiligung einhergeht. Unsere Daten lassen vermuten, dass die heterozygoten Desmin-Mutationen einen dominant-negativen Effekt auf den Polymerisationsprozess der Desmin-Intermediärfilamente ausüben und dass damit nicht nur die subzelluläre Lokalisation, sondern auch die biochemischen Eigenschaften von Mitochondrien in erkranktem Skelettmuskel beeinflusst werden.

Mutationen des VCP (valosin-containing protein, p97)-Gens auf Chromosom 9p13-p12 führen zu einer spät auftretenden autosomal-dominanten Form einer Einschlusskörper-Myopathie assoziiert mit einem M. Paget der Knochen und einer frontotemporalen Demenz (IBMPFD - inclusion body myopathy associated with Paget disease of the bone and frontotemporal dementia). Wir haben die Pathogenese der IBMPFD von den drei heterozygoten VCP Mutationen R93C, R155H und R155C in humanem Skelettmuskel untersucht. Die IBMPFD Skelettmuskelpathologie zeichnet sich durch degenerative Veränderungen und filamentöse VCP- und Ubiquitin-positive zytoplasmatische und nukleäre Proteinaggregate aus.

Coronin Proteine gehören zu den WD40-Proteinen. Sie sind im wesentlichen submembranär lokalisiert, binden F-Aktin in vitro und die meisten der sieben Säugetier-Coronine haben unklare Rollen. Alle Regionen des murinen Gehirns exprimieren Coronin 3 während der Embryogenese und den ersten nachgeburtlichen Entwicklungsstufen. Später fällt die Expression von Coronin 3 in der grauen Substanz mit Ausnahme der hippokampalen Pyramidal- und Gyrus dentatus-Neuronen sowie den zerebellären Purkinje-Zellen ab, während die Expression in der weißen Substanz mit der Myelinisierung ansteigt. In humanem Gehirn variiert die Expression von Coronin 3 in verschiedenen Entitäten von Hirntumoren. In diffusen Gliomen korreliert die Expression von Coronin 3 mit dem Grad der Malignität. Humane Glioblastom-zellen, in denen die Expression von Coronin 3 mittels lentiviral transduzierten shRNA-Kassetten reduziert wurde, zeigen eine signifikant verminderte Zellproliferationsrate, Zellmotilität und Invasion in Extrazellularmatrix. Unsere Daten sind der erste Hinweis auf eine Rolle von Coroninen bei der Tumorbildung und zeigen, dass Coronin 3 zum malignen Phänotyp von Gliomen beiträgt.


Abbildung 1: Das Modell eines WD40-Domäne [Quelle: wikipedia.org, 1erj_7bladed_beta_propeller.png]


08 August 2013
Christoph Clemen
Institute for Biochemistry I, Joseph-Stelzmann-Strasse 52, D50931 Cologne
Suggestions and wishes: Gudrun Konertz
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