Gruppe Clemen  
Desmin


Die Untersuchung der Pathobiochemie humaner Proteinaggregationserkrankungen

Primäre Desminopathien
Studien an Desmin knockout Mäusen haben gezeigt, dass ein Fehlen von Desmin zu pathologischen Veränderungen des extrasarkomerischen Intermediärfilament-Zytoskeletts und zu strukturellen und funktionellen Veränderungen von Mitochondrien in quergestreiftem Muskel führt (Li et al., 1996; Milner et al., 1996). Heterozygote Mutationen des humanen Desmin-Gens auf Chromosom 2q35 führen zu einer familiären oder sporadischen Form von Skelettmuskel-Myopathie, die häufig mit einer Herzbeteiligung einhergeht (Dalakas et al., 2000; Goldfarb et al., 1998; Goudeau et al., 2001; Munoz-Marmol et al., 1998; Park et al., 2000; Sjoberg et al., 1999; Sugawara et al., 2000). In Transfektionsstudien haben wir gezeigt, dass Desmin-Mutanten nicht mehr in der Lage sind, ein Desmin-Intermediärfilamentnetzwerk zu bilden (Bar et al., 2005; Schroder et al., 2003). Weiterhin führen sie zu einem Kollaps des vorhandenen Desmin-Zytoskeletts, verändern die subzelluläre Lokalisation von Mitochondrien und führen zu pathologischen zytoplasmatischen Proteinaggregaten, die Desmin-positives granulofilamentöses Material enthalten, wie es auch in der ultrastrukturellen Analyse von Patientenmuskel zu finden ist. In vitro Assemblierungs-Studien mit normalem und mutiertem Desmin Protein zeigten, dass der Assemblierungsprozess schon auf der Ebene der unit length filaments gestört ist und im weiteren zu großen, dicht gepackten Proteinaggregaten führt (Bar et al., 2004). Die Analyse der mitochondrialen Funktion zeigte eine in vivo Hemmung der Aktivität des Komplex I (Bar et al., 2005; Schroder et al., 2003). Unsere Daten lassen vermuten, dass die heterozygoten Desmin-Mutationen einen dominant-negativen Effekt auf den Polymerisationsprozess der Desmin-Intermediärfilamente ausüben und dass damit nicht nur die subzelluläre Lokalisation, sondern auch die biochemischen Eigenschaften von Mitochondrien in erkranktem Skelettmuskel beeinflusst werden.

Kleine Hitzeschockproteine verhindern abnormale Proteinfaltung und Proteinaggregation. In dieser Hinsicht haben wir die Expression von hsp27 and αB-crystallin in Skelettmuskel von Patienten mit Desminopathien, Plectinopathien, Myotilinopathien und sekundären Desminopathien (Myofibrillären Myopathien) untersucht. Spezifisch in primären Desminopathien zeigte sich eine Veränderung der posttranslationalen Modifikation von hsp27, die zusätzlich dabei helfen könnte, primäre von sekundären Desminopathien zu unterscheiden (Clemen et al., 2005).

Zitierte Literatur:

Bar H, Fischer D, Goudeau B, Kley RA, Clemen CS, Vicart P, et al. Pathogenic effects of a novel heterozygous R350P desmin mutation on the assembly of desmin intermediate filaments in vivo and in vitro. Hum Mol Genet. 14, 1251-60 (2005)

Bar H, Strelkov SV, Sjoberg G, Aebi U, Herrmann H. The biology of desmin filaments: how do mutations affect their structure, assembly, and organisation? Journal of structural biology 148, 137-52 (2004)

Clemen CS, Fischer D, Roth U, Simon S, Vicart P, Kato K, et al. Hsp27-2D-gel electrophoresis is a diagnostic tool to differentiate primary desminopathies from myofibrillar myopathies.
FEBS letters 579, 3777-82 (2005)

Dalakas MC, Park KY, Semino-Mora C, Lee HS, Sivakumar K, Goldfarb LG. Desmin myopathy, a skeletal myopathy with cardiomyopathy caused by mutations in the desmin gene. The New England journal of medicine 342, 770-80 (2000)

Goldfarb LG, Park KY, Cervenakova L, Gorokhova S, Lee HS, Vasconcelos O, et al. Missense mutations in desmin associated with familial cardiac and skeletal myopathy. Nature genetics 19, 402-3 (1998)

Goudeau B, Dagvadorj A, Rodrigues-Lima F, Nedellec P, Casteras-Simon M, Perret E, et al. Structural and functional analysis of a new desmin variant causing desmin-related myopathy. Human mutation 18, 388-96 (2001)

Li Z, Colucci-Guyon E, Pincon-Raymond M, Mericskay M, Pournin S, Paulin D, et al. Cardiovascular lesions and skeletal myopathy in mice lacking desmin. Developmental biology 175, 362-6 (1996)

Milner DJ, Weitzer G, Tran D, Bradley A, Capetanaki Y. Disruption of muscle architecture and myocardial degeneration in mice lacking desmin. The Journal of cell biology 134, 1255-70 (1996)

Munoz-Marmol AM, Strasser G, Isamat M, Coulombe PA, Yang Y, Roca X, et al. A dysfunctional desmin mutation in a patient with severe generalized myopathy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95, 11312-7 (1998)

Park KY, Dalakas MC, Goebel HH, Ferrans VJ, Semino-Mora C, Litvak S, et al. Desmin splice variants causing cardiac and skeletal myopathy. Journal of medical genetics 37, 851-7 (2000)

Schroder R, Goudeau B, Simon MC, Fischer D, Eggermann T, Clemen CS, et al. On noxious desmin: functional effects of a novel heterozygous desmin insertion mutation on the extrasarcomeric desmin cytoskeleton and mitochondria. Hum Mol Genet. 12, 657-69 (2003)

Sjoberg G, Saavedra-Matiz CA, Rosen DR, Wijsman EM, Borg K, Horowitz SH, et al. A missense mutation in the desmin rod domain is associated with autosomal dominant distal myopathy, and exerts a dominant negative effect on filament formation. Human molecular genetics 8, 2191-8 (1999)

Sugawara M, Kato K, Komatsu M, Wada C, Kawamura K, Shindo PS, et al. A novel de novo mutation in the desmin gene causes desmin myopathy with toxic aggregates. Neurology 55, 986-90 (2000)



17 Juli 2013
Christoph Clemen
Institut für Biochemie I, Joseph-Stelzmann-Strasse 52, D50931 Köln
Anregungen und Wünsche: Gudrun Konertz
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