Gruppe Clemen  
Valosin containing protein


Mutationen des VCP (valosin-containing protein, p97)-Gens auf Chromosom 9p13-p12 führen zu einer spät auftretenden autosomal-dominanten Form einer Einschlusskörper-Myopathie assoziiert mit einem M. Paget der Knochen und einer frontotemporalen Demenz (IBMPFD - inclusion body myopathy associated with Paget disease of the bone and frontotemporal dementia) (Haubenberger et al., 2005; Watts et al., 2004).

Wir haben die Pathogenese der IBMPFD von den drei heterozygoten VCP Mutationen R93C, R155H und R155C in humanem Skelettmuskel untersucht. Die IBMPFD Skelettmuskelpathologie zeichnet sich durch degenerative Veränderungen und filamentöse VCP- und Ubiquitin-positive zytoplasmatische und nukleäre Proteinaggregate aus. Weiterhin führt mutiertes VCP zu einer neuen Form von dilativer Kardiomaopathie (Hubbers et al., 2007; Schroder et al., 2005). Die VCP Mutationen beeinträchtigen nicht die Bindung von VCP zu Ufd1, Npl4 und ataxin-3. Eine Strukturanalyse zeigte, dass R93 und R155 Oberflächenzugängliche Seitenketten sind, die in Ausbuchtungen liegen, die eine Funktion für die Bindung von kleinen Liganden haben könnten. Mutationen von R93 und R155 induzieren Veränderungen der Tertiärstruktur des VCP-Proteins. Eine Datenbanksuche nach potentiellen Liganden für die Ausbuchtungen um R93 und R155 identifizierte zyklischen Zuckerderivate und ein Steroid (Hubbers et al., 2007). Diese Daten stellen einen neuen Bezug in der komplexen Pathologie der IBMPFD dar.


Zitierte Literatur:

Haubenberger D, Bittner RE, Rauch-Shorny S, Zimprich F, Mannhalter C, Wagner L, et al. Inclusion body myopathy and Paget disease is linked to a novel mutation in the VCP gene. Neurology 65, 1304-5 (2005)

Hubbers CU, Clemen CS, Kesper K, Boddrich A, Hofmann A, Kamarainen O, et al. Pathological consequences of VCP mutations on human striated muscle. Brain 130, 381-93 (2007)

Schroder R, Watts GD, Mehta SG, Evert BO, Broich P, Fliessbach K, et al. Mutant valosin-containing protein causes a novel type of frontotemporal dementia. Annals of neurology 57, 457-61 (2005)

Watts GD, Wymer J, Kovach MJ, Mehta SG, Mumm S, Darvish D, et al. Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia is caused by mutant valosin-containing protein. Nat Genet. 36, 377-81 (2004)



17 Juli 2013
Christoph Clemen
Institut für Biochemie I, Joseph-Stelzmann-Strasse 52, D50931 Köln
Anregungen und Wünsche: Gudrun Konertz
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