Gruppe Hussain  
Projekt


Das Zentrosom und autosomale rezessive primäre Mikrozephalie

Autosomal rezessive primäre Mikrozephalie (MCPH) ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die durch zwei wesentliche Merkmale, Mikrozephalie bei der Geburt und eine leichte oder moderate mentale Retardierung gekennzeichnet wird. Der Kopfumfang der Patienten entspricht einem Entwicklungsrückstand von mehr als drei Jahre, basiert auf ein kleineres Hirn, dessen innerer Aufbau völlig normal ist. Das Auftreten dieser Krankheit ist am höchsten in Pakistan.

Die Ursache von MCPH liegt in der Heterogenität von bereits identifizierten acht loci im Genom, MCPH1-8. Die betroffenen Gene sind MCPH1, WDR62, CDK5RAP2, CEP152, ASPM, CENPJ, STIL/SIL and CEP135. Sie spielen eine Rolle bei der Zellteilung und der Regulation des Zellzyklus. Die Produkte dieser Gene haben während eines Teils des Zellzyklus eine zentrosomale Lokalisierung, ein Hinweis für die Rolle des Zentrosoms in der Ätiologie der Krankheit. Der vorgeschlagene Pathomechanismus ist eine Unausgewogenheit der symmetrischen und asymmetrischen Zellteilung in neuralen Progenitorzellen während der Entwicklung des Neuroendotehliums, das zu einem verändertem kortikalen Entwicklung führt. Fast alle MCPH-assozierten Genen scheint die Anzahl der neuralen Progenitorzell unter hinzuziehung des Zentrosoms zu beeinflüssen.

Gleichwohl mehrere MCPH-Gene bereits identifiziert worden sind, besitzen viele Patienten keinerlei Mutation in einem der bereits bekannten Gene. Eine Identifizierung der ursächlichen Gene in den Patienten und deren Familienangehörigen könnte einerseits eine umfassende Diagnostik dieser multikausalen Erkrankung einschließlich prenatales screening ermöglichen bzw. eine humangenetische Beratung. Andererseits sollte das Screening zur weiteren Verständnis der molekularen Mechanismen dieser Hirnentwicklungskrankheit und zur Kenntnisse neuer Signaltransduktionswege bzw. Wechselwirkungen essentieller Genprodukte in prenatelen Hirnentwicklung, insbesondere im zerebralen Kortex führen. Das Ziel des Projekts ist die Identifizierung neuer noch unbekannten Gene in einem Pool von MCPH-Familien aus den abgelegenen Regionen Pakistans, und zur Aufklärung ihrer Rolle in der Ätiologie dieser Erkrankung durch Ausnutzen modernster genetischer und biochemischer Methoden.


02 August 2013
Muhammad Sajid Hussain
Institute for Biochemistry I, Joseph-Stelzmann-Strasse 52, D50931 Cologne
Suggestions and wishes: Gudrun Konertz
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