Forschungsprojekte

1. Die Rolle von Knorpelmatrixproteinen während der Entwicklung und der Entstehung skeletaler Erkrankungen

Die extrazelluläre Matrix des Knorpels besteht hauptsächlich aus zwei Suprastrukturen, dem fibrillären Kollagennetzwerk und einem gelartigen Proteoglykanaggregat. Um die Integrität und Funktion des Gewebes zu gewährleisten, sind Wechselwirkungen dieser beiden Strukturen nötig. Diese werden durch verschiedene Makromoleküle auf der Oberfläche der Fibrillen, den sog. perifibrillären Proteinen, vermittelt. Mutationen in den entsprechenden Genen können zu Chondrodysplasien führen oder für degenerative Erkrankungen, wie z.B. der Osteoarthrose, prädisponieren. Dies belegt die biologische Relevanz dieser Proteine. Im beantragten Projekt soll die Rolle perifibrillärer Protein bei der Assemblierung von Fibrillen, bei interfibrillären Wechselwirkungen und beim Ab- und Umbau der Matrix untersucht werden. Mit Hilfe von proteinbiochemischen und elektronenmikroskopischen Methoden, sowie Knorpelzellkultur- und Mausmodellen, die in perifibrillären Proteinen defizient sind, sollen einzelne Komponenten und deren Beitrag für die Gesamtstruktur und Funktion von Proteinkomplexen analysiert werden. Dies soll Einblicke in die Rolle perifibrillärer Proteine in der Knorpelhomöostase während der normalen Entwicklung geben und auch zur Aufklärung von Pathomechanismen degenerativer Knorpelerkrankungen beitragen.



2. Die Rolle des insulin-like growth factors während der skeletalen Entwicklung

Der insulin-like growth factor-I (IGF-I) spielt während der anabolen Regulation des Knochen-und Knorpelstoffwechsels eine entscheidende Rolle. Chondrocyten und Osteoblasten synthetisieren sowohl IGF-I als auch den dazugehörigen insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR). Die Rolle von IGF-I während der skeletalen Entwicklung wird durch Untersuchungen an Mausmodellen verdeutlicht, die entweder defizient in IGF-I oder IGF-IR sind. Beide Mauslinien zeigen bereits bei der Geburt eine deutliche Wachstumsverzögerung. Patienten mit Laron-Syndrom, das mit erniedrigten IGF-I Werten im Serum einhergeht, zeigen ebenfalls eine Wachstumsverzögerung und Osteoporose. IGF-I wird ausserdem während der Knochenheilung verstärkt exprimiert und fördert diese. IGF-I wird daher auch als autokriner und parakriner Faktor im Zusammenhang mit der Regeneration von Knochen und Knorpel angesehen. Die Rolle des IGF-IR während der postnatalen Entwicklung konnte bisher nur unzureichend untersucht werden, da IGF-IR defiziente Mäuse sofort nach der Geburt durch Atemversagen sterben. Im beantragten Projekt wird durch Kreuzung bereits vorhandener Linien eine Maus generiert, die knorpelspezifisch für den IGF-IR defizient ist. Die detaillierte Analyse des skeletalen Systems mittels histologischer, immunhistochemischer, radiologischer und computertomographischer Techniken soll neue Erkenntnisse zur Rolle des IGF-IR bzw. von IGF-abhängigen Mechanismen während der Knorpelentwicklung liefern. Im Vordergrund der Untersuchungen steht die Analyse von Auswirkungen der Abwesenheit des IGRF-IR auf die Differenzierung des Knorpels, die Entwicklung der Wachstumsfuge und die endochondrale Ossifikation.