Institute of Neurophysiology


Medical Faculty
University of Cologne

Dr. Dr. Tomo Saric
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Forschungsthema 1: Charakterisierung der immunogenen Eigenschaften embryonaler Stammzellen und deren abgeleitete differenzierte Zellen

Die Transplantation pluripotenter embryonaler Stammzellen oder deren abgeleitete differenzierte Zellen wird zunehmend als eine viel versprechende Methode zur Regenerierung von beschädigten Geweben und Organen gesehen. Es ist zu erwarten, dass wie bei herkömmlichen Organtransplantationen auch die transplantierten Stammzellen vom Immunsystem des Empfängers abgestoßen werden, wenn sich deren immunologische Eigenschaften von denen des Spenders unterscheiden. Da diese unerwünschten Immunreaktionen ein großes Hindernis für eine erfolgreiche Anwendung solcher Therapien darstellten, beschäftigt sich unsere Arbeitsgruppe mit der Erforschung der immunogenen Eigenschaften embryonaler Stammzellen und deren abgeleitete differenzierte Zellen mittels immunologischer und zellbiologischer Techniken. Mit Hilfe der gewonnenen Erkenntnisse werden die Methoden entwickelt, um eine funktionelle Integration der zu transplantierenden Zellen ins kranke Gewebe zu gewährleisten und eine immunologische Abstoßung zu verhindern.

Forschungsthema 2: Mechanismen der MHC Klasse I Antigenpräsentation

Eines der wichtigen Elemente bei der Induktion einer Immunantwort im Kontext der inkompatiblen Organtransplantation (und wahrscheinlich einer Stammzelltransplantation) ist die Generation der zytotoxischen T Lymphozyten (CTLs) gegen körperfremde Antigene. CTLs sind zur zytotoxischen Antigenerkennung nur dann in der Lage, wenn ihnen die fremden Proteinantigene als Peptide im Kontext eines eigenen MHC Klasse I-Moleküls (MHC, engl. Major Histocompatibility Complex) oder die fremden MHC Moleküle an der Oberfläche der Zielzellen präsentiert werden. Die Generierung der MHC Klasse I-assoziierten Peptide erfolgt im Zellinneren durch die abgestimmte Wirkung verschiedener Peptidasen im Zytosol und dem endoplasmatischen Retikulum und ist die wichtigste Voraussetzung für die Expression der MHC Klasse I Moleküle auf der Zelloberfläche und Erkennung „körperfremder“ Zellen durch antigenspezifische CTLs. In unserer Arbeitsgruppe werden die molekulare Mechanismen der Generierung der MHC Klasse I antigenen Peptide durch intrazellulären Peptidasen studiert.

Coworkers


PUBLICATIONS
Tomo Šarić

Original Articles:

1.      Saric, T., Seitz, H. J., and Pavelic, K. Detection of the substance immunologically cross-reactive with insulin in insulin-RIA is an artifact caused by insulin tracer degradation: involvement of the insulin-degrading enzyme. Mol. Cell. Endocrinol. 106: 23-29, 1994. 

2.       Shain, S. A., Saric, T., Ke, L. D., Nannen, D., and Yoas, S. Endogenous fibroblast growth factor-1 or fibroblast growth factor-2 modulate prostate cancer cell proliferation. Cell Growth & Differ. 7: 573-586, 1996. 

3.       Saric, T., and Shain, S. A. Semiquantitative RT-PCR: enhancement of the assay accuracy and reproducibility. BioTechniques 22: 630-636, 1997. 

4.       Saric, T., and Shain, S. A. Androgen regulation of prostate cancer cell FGF-1, FGF-2 and FGF-8: preferential down-regulation of FGF-2 transcripts.  Growth Factors 16: 69-87, 1998. 

5.       Saric, T., Brkanac, Z., Troyer, D. A., Padalecki, S. S., Sarosdy, M., Williams, K., Abadesco, L., Leach, R. J., and O’Connell, P. Genetic pattern of prostate cancer  progression. Int. J. Cancer 81: 219-224, 1999. 

6.       Padalecki, S.S., Troyer, D.A., Hansen, M.F., Saric, T., Schneider, B.G., O’Connell, P., and Leach, R.J. Identification of two distinct regions of allelic imbalance on chromosome 18q in metastatic prostate cancer.  nt. J. Cancer 85: 654-658, 2000. 

7.       Saric, T., Beninga, J., Graef, I. C., Akopian, T. N., Rock, K. L., and Goldberg, A. L. Major histocompatibility complex class I-presented antigenic peptides are degraded in cytosolic extracts primarily by thimet oligopeptidase. J. Biol. Chem. 276 (39): 36474-36481, 2001.  

8.       Saric, T., Chang, S.-C., Hattori, A., York, I.A., Markant, S., Rock, K.L., Tsujimoto, M., and Goldberg, A.L. ERAP1, an interferon-g-induced aminopeptidase in the endoplasmic reticulum trims precursors to MHC class I-presented peptides, Nature Immunol. 3: 1169-1176, 2002.  

9.       York, I.A., Chang, S.-C., Saric, T., Keys, J.A., Favreau, J.M., Goldberg, A.L. and Rock, K.L. The interferon-g-inducible ER aminopeptidase ERAP1 senses peptide length and generates or destroys antigenic epitopes by trimming them to 8 or 9 residues, Nature Immunol. 3: 1177-1184, 2002.  

10.   York, I.A., Mo, A.X.Y., Lemerise, K., Zeng, W., Shen, Y., Abraham, C.R., Saric, T., Goldberg, A.L. and Rock, K.L. The cytosolic endopeptidase, thimet oligopeptidase, destroys antigenic peptides and limits the extent of MHC class I antigen presentation, Immunity 18: 429-440, 2003.  

11.   Saric, T., Müller, D., Seitz, H. J., and Pavelic, K.:  Non-covalent interaction of ubiquitin with the insulin-degrading enzyme, Mol. Cell. Endocrinol. 204: 11-20, 2003.  

12.   Saric, T., Graef, I.C., and Goldberg, A.L.: Pathway for degradation of proteasomal products in cell extracts: involvement of thimet oligopeptidase and metallopeptidases, J. Biol. Chem. 279: 46723-46732, 2004.  

13.   Wartenberg, M., Gronczynska, M., Bekhite, M.M., Saric, T., Hescheler, J. and Sauer, H. Regulation of the multidrug resistance transporter P-glycoprotein in multicellular prostate tumor spheroids by hyperthermia and reactive oxygen species, Int. J. Cancer 113: 229-240, 2005.  

14.   von Bergwelt-Baildon, M. S., Popov, A., Saric, T., Chemnitz, J., Classen, S., Stoffel, M. S., Fiore, F., Roth, U., Beyer, M., Debey, S., Wickenhauser, C., Hanisch, F. G., and Schultze, J. L.CD25 and indoleamine 2,3-dioxygenase are up-regulated by prostaglandin E2 and expressed by tumor-associated dendritic cells in vivo: additional mechanisms of T-cell inhibition, Blood 108: 228-237, 2006.  

15.   Popov, A., Abdullah, Z., Wickenhauser, C., Saric, T., Julia Driesen, Franz-Georg Hanisch, Eugen Domann, Emma Lloyd Raven, Oliver Dehus, Corinna Hermann, Daniela Eggle, Svenja Debey, Trinad Chakraborty, Martin Krönke, Olaf Utermöhlen, Joachim L. Schultze, Containment of pathogens in granulomatous infection - a new role of dendritic cells revealed in human listeriosis, J. Clin Invest. 116: 3160-3170, 2006. 

16.   Abdullah, Z., Saric, T., Kashkar, H., Baschuk, N., Yazdanpanah, B., Fleischmann, B.K., Hescheler, J., Krönke, M., and Utermöhlen, O. Serpin-6 expression protects embryonic stem cells from lysis by antigen-specific cytotoxic T lymphocytes, J. Immunology, in press 2007.  

 Reviews:

 

1.  Goldberg, A.L. Cascio, P., Saric, T., and Rock, K.L. The importance of the proteasome and subsequent proteolytic steps in the generation of antigenic peptides, Mol. Immunol. 39: 147-164, 2002. Impact factor 1.97/2001 

2.  Rock, K.L., York, I.A., Saric, T., Goldberg, A.L. Protein degradation and the generation of MHC class I-presented peptides. Advances Immunol. 80: 1-70, 2002. Impact factor 23.83/2001 

 

Book chapters:

 

1.       Saric, T. and Shain, S.A. (1999) Semiquantitative RT-PCR: enhancement of assay accuracy and reproducibility. In: Pardee A.. and McClelland M. (eds.) Expression genetics: differential display, pp. 251-256. Natick, MA: BioTechniques Books. 

2.       Saric, T., Lecker, S., and Goldberg, A.L. (2002) The proteasome. McGraw-Hill Yearbook of Science & Technology, pp 283-286. 

3.       Saric, T. and Goldberg, A.L. (2003) Protein degradation and turnover. In: Cooper, DN (ed.) Nature Encyclopedia of the Human Genome, vol. 4, pp 792-799. London: Nature Publishing Group. 

4.       Saric, T. and Goldberg, A.L. (2004) Protein degradation. In: Lennarz WJ and Lane MD (editors) Encyclopedia of Biological Chemistry, vol. 3, San Diego: Academic Press/Elsevier Science, In press. 

5.       Saric, T. and Goldberg, A.L. (2004) ERAP1 and MHC class I antigen presentation. In: Hooper, NM and Lendeckel, U (editors) Proteases in Biology and Disease, vol. 2, pp 145-178, New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers. 

6.       Saric T., Chen S., Kamisetti N., Chen S., Halbach M., Hescheler J. and Sachinidis, A. (2007) Embryonic stem cells and their clinical application. In press.