Forschungsschwerpunkte

 Eine Reihe von Erkrankungen des Skelettmuskels und des Herz-Kreislaufsystems lässt sich
auf Mutationen oder auf Fehlregulation der beiden Kalziumkanäle Ryanodinrezeptor (RyR)
und Dihydropyridinrezeptor (DHPR) zurückführen. Wir untersuchen die Struktur und das
funktionelle Zusammenspiel dieser Kanalproteine im Rahmen der elektromechanischen
Kopplung in Herz- und Skelettmuskel.

Im Skelettmuskel führt die intrazelluläre Freisetzung von Kalziumionen zur Kontraktion. Die
Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (sR) wird über das
Membranpotential gesteuert (elektromechanische Kopplung, im Englischen: EC coupling).
Ein spezialisierter Kalziumkanal, der muskuläre DHPR, hat hierbei eine Schlüsselstellung als
Spannungssensor: Er gibt die während der Membrandepolarisation erfahrene Konformations-
änderung weiter an einen anderen Kalziumkanal, den in der Membran des sR verankerten
RyR1. Daraufhin öffnet sich dieser und entlässt Kalziumionen in das Sarkoplasma. Anders als
am Herzen ist im Skelettmuskel dafür kein Kalziumeinstrom durch den DHPR in die Zelle
notwendig. Voraussetzung für diese spezielle Art der DHPR-RyR Kommunikation ist eine
hoch geordnete Positionierung von DHP-Rezeptoren in Form von Tetraden an den
elektronenmikroskopisch nachweisbaren Annäherungen von transversal-tubulärer und sR-
Membran ("junctions").

Es ist nicht bekannt,
• welche zellulären Strukturen und Interaktionen die präzise Zusammenführung von DHPR
und RyR während der Ausdifferenzierung von Muskelfasern vermitteln
• welche molekularen Bereiche von DHPR und RyR bei der Assoziation der beiden Proteine
beteiligt sind
• wie das dynamische Zusammenspiel solcher Bereiche während der elektromechanischen
Kopplung funktioniert

Für die Möglichkeit einer gezielten Intervention bei pathophysiologischen Zuständen in Herz-
und Skelettmuskel ist das Verständnis der DHPR-RyR1 Interaktion sehr wichtig. Hierzu setzt
unsere Arbeitsgruppe verschiedene Methoden ein:

• Primäre Muskelzellkultur aus KO-Mäusen
• Intranukleäre Mikroinjektion von Expressionsplasmiden in Muskelzellen
• Klonierungs- und Mutationsarbeiten an RyR- und DHPR-DNA Sequenzen
• Konfokale Fluoreszenzmikroskopie und Kalzium Imaging (Fatima et al. 2011)
• Quantitativer Fluoreszenz Resonanz Energietransfer (FRET) (Polster et al. 2012)
 • Elektrophysiologie (Bannister et al. 2009)

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