Mateo Alemán kehrt nach Sevilla zurück, wo er wenig später Francisca Calderón kennenlernt, seine spätere Lebensgefährtin und vermutlich die Mutter seiner 1604 geborenen Tochter Margarita. Zu diesem Zeitpunkt hat er bereits zwei Kinder, Ana Urbana und Antonio, deren Mutter jedoch unbekannt ist. In Sevilla begegnet Alemán auch Lope de Vega, mit dem er sich in den folgenden Jahren anfreundet.

In Valencia erscheint unter dem Pseudonym Mateo Luján de Sayavedra die vermutlich von Juan Martí verfasste apokryphe Ausgabe des Segunda Parte de la vida del pícaro Guzmán de Alfarache.

Auf Grund einer erneuten Verschuldung wird Alemán im Dezember des gleichen Jahres ein weiteres Mal inhaftiert.

Mit Hilfe seines Cousins Juan Bautista del Rosso, dem er die Verwaltung seiner Druckrechte und Finanzen übertragen hatte, gelingt es Mateo Alemán schließlich, seine Schulden zu bezahlen und somit im März frühzeitig aus der Haft entlassen zu werden. Wieder in Freiheit widmet er sich in der folgenden Zeit dem Verfassen des Segunda Parte del Guzmán und einer Hagiografie über San Antonio de Padua.

Mateo Alemán veröffentlicht im Jahr 1604 zunächst San Antonio de Padua und noch im gleichen Jahr in Lissabon den zweiten Teil seines Schelmenromans. Er bleibt bis 1605 in der portugiesischen Hauptstadt, bevor er im Oktober nach Sevilla zurückkehrt.