Forschende der Universität zu Köln und der Université d’Angers (Frankreich) haben einen zentralen Mechanismus der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit aufgezeigt, der das Fortschreiten der neurodegenerativen Erkrankung erklären könnte. Verursacht wir die schwere Erbkrankheit des Typs 2A (CMT2A) durch Mutationen im Gen MFN2. Die Wissenschaftler*innen fanden heraus, dass durch die Mutationen der programmierte Zelltod ausgelöst wird. In der Folge sterben Nervenzellen irreversibel ab. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Journal of Cell Science veröffentlicht.
Charcot-Marie-Tooth ist die häufigste erbliche Nervenkrankheit. Sie schädigt die Nervenbahnen, die Muskeln steuern und Sinneseindrücke weiterleiten. Betroffene leiden unter Muskelschwund, Fehlstellungen der Füße, Bewegungsverlust bis hin zum Verlust des Tastsinns. Besonders schwer betroffen sind Patient*innen mit Mutationen im Protein Mitofusin 2 (MFN2). Dieses Protein sitzt auf der Hülle von Mitochondrien, den „Kraftwerken“ der Zelle, und steuert ihre Form und Stabilität. Bisher war unklar, wie unterschiedliche Mutationen zu ähnlichen Krankheitssymptomen führen.
Das Team um Dr. Mafalda Escobar-Henriques am Institut für Genetik der Universität zu Köln konnte nun zeigen, dass verschiedene MFN2-Mutationen in menschlichen Zelllinien unabhängig voneinander ein gemeinsames Muster aufweisen: Sie machen die Zellen anfällig für die sogenannte Apoptose, den programmierten Zelltod. Messungen typischer Markerproteine belegten, dass der Zelltodprozess bei allen untersuchten Mutationen aktiviert war. Überraschend war, dass die Mutationen von MFN2 den Zelltod auslösten, dieser Effekt jedoch ausblieb, wenn MFN2 oder verwandte Proteine auf den Mitochondrien gar nicht erst vorhanden waren. Umgekehrt konnte eine Erhöhung der MFN2-Menge die Fehlfunktionen teilweise abmildern. Experimente an Patientenzellen bestätigten diese Ergebnisse.
„Wir waren erstaunt, wie klar und wiederholt die Anzeichen für Apoptose in unseren Versuchen sichtbar wurden“, erklärt Dr. Mariana Joaquim, Erstautorin der Studie. „Obwohl Mutationen von MFN2 die Form der Mitochondrien nicht verändern, konnten wir zeigen, dass sie direkt zum Zelltod beitragen – ein entscheidender Schritt zum Verständnis der Erkrankung.“ Co-Erstautorin Bianca Maria Bulimaga ergänzt: „Diese Entdeckung unterstreicht eine neue, wichtige Rolle von MFN2-Varianten bei Krankheiten.“
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Zelltod-Signal einen zentralen Ansatzpunkt darstellt, um den Verlauf von CMT2A besser zu verstehen – und langfristig mögliche Therapien zu entwickeln. Künftig wollen die Forschenden ihre Untersuchungen auf Nervenzellen ausweiten, um den direkten Zusammenhang zwischen MFN2-Mutationen und dem Absterben von Nervenzellen noch genauer zu entschlüsseln.
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Zur Veröffentlichung:
https://journals.biologists.com/jcs/article/138/18/jcs263691/369280/Charcot-Marie-Tooth-type-2A-variants-of-mitofusin